La Lettre du Pharmacologue

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Chantal Le Guellec

Rôle des transporteurs dans l’élimination des médicaments et leurs effets indésirables

En permettant l’influx ou l’efflux cellulaire des médicaments, les transporteurs membranaires jouent un rôle central dans la pharmacocinétique de leurs substrats. L’élimination rénale ou biliaire est l’une des étapes les plus sensibles aux modifications d’activité des transporteurs, par exemple par des interactions médicamenteuses (IAM) ou par des modifications d’origine génétique. Les conséquences sont une surexposition systémique ou une cytotoxicité par accumulation intracellulaire. L’importance clinique de ces phénomènes a favorisé le développement et le recours systématique à des modèles d’étude adaptés.
Ch. Le Guellec, I. Benz

Transporteurs impliqués dans l’absorption digestive des médicaments et interactions médicamenteuses

»» Les transporteurs intestinaux sont impliqués dans diverses interactions médicamenteuses.
»» La P-glycoprotéine (P-gp) est le principal transporteur d’efflux réduisant la biodisponibilité de nombreux médicaments, notamment ceux à marge thérapeutique étroite.
»» BCRP, un autre transporteur d’efflux, jouerait aussi un rôle important dans la pharmacocinétique des médicaments.
»» Un nouveau type d’interactions impliquant des jus de fruits a été récemment étudié, qui met en jeu des transporteurs intestinaux d’influx : OATP1A2 et OATP2B1.
E. Ayme-Dietrich, C. Verstuyft

Interactions médicamenteuses impliquant les transporteurs biliaires et rénaux

Longtemps méconnues, les interactions médicamenteuses (IAM) impliquant les transporteurs biliaires et rénaux font aujourd'hui l'objet d'études approfondies. Des médicaments majeurs comme les statines, les fibrates, la ciclosporine, la metformine ou le méthotrexate sont concernés. Si elles sont le plus souvent défavorables, car responsables d'effets indésirables, ces interactions peuvent également être mises à profit pour améliorer le rapport bénéfice-risque de médicaments comme les antiviraux, les bêtalactamines ou le cisplatine.
Ch. Le Guellec, I. Benz

Transport des médicaments antiépileptiques par les transporteurs ABC et implication dans l’épilepsie pharmacorésistante chez l’enfant

L’épilepsie peut avoir des répercussions sur le développement neurocomportemental de l’enfant. La pharmacorésistance concerne encore 30 % des patients traités. La cause principale pourrait résulter de la présence de transporteurs, tels que la P-glycoprotéine (P-gp), au niveau de la barrière hématoencéphalique, qui s’oppose à la pénétration des médicaments antiépileptiques (MAE) jusqu’à leurs cibles. Une surexpression de la P-gp serait induite par les crises mais également par les MAE eux-mêmes. L’influence du polymorphisme du gène ABCB1 n’est pas clairement établie. L’utilisation d’inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) serait une nouvelle piste thérapeutique, mais les effets neurotoxiques engendrés rendent leur utilisation difficile en clinique.
S. Chhun, R. Chy, G. Pons

Réversion de la MultiDrug Resistance par inhibition de la glycoprotéine P

La MultiDrug Resistance (MDR), liée à la surexpression de la glycoprotéine P (P-gp), est considérée depuis longtemps comme un mécanisme général de résistance aux agents anticancéreux de diverses familles (inhibiteurs de topo-isomérases, vinca-alcaloïdes, taxanes), en particulier dans le cas des hémopathies malignes. Dès la découverte de la P-gp, des inhibiteurs susceptibles de restaurer l’activité des anticancéreux en empêchant leur expulsion de la cellule ont été identifiés et développés dans un but thérapeutique. Des molécules d’usage courant (vérapamil, ciclosporine A, quinine) ont été testées en clinique et ont permis de valider le concept de réversion de la MDR dans les leucémies aiguës myéloïdes, les lymphomes non hodgkiniens et les myélomes ; des analogues de ces composés, puis des molécules spécifiquement conçues pour inhiber la P-gp ont été développés et testés dans des essais de phase III. Le bénéfice résultant de leur utilisation n’est pas apparu suffisant pour qu’une de ces molécules soit finalement retenue afin d'être mise à la disposition des cliniciens.
J. Robert

Les essais en ouvert d’Alex Corton

Un peu comme une graine semée par le vent en terre aride, Nicolas Castelet a installé ses fourneaux 15, rue de la Santé, à Paris.
Alex Corton